新藤黄酸增强仑伐替尼在肝细胞癌中的敏感性及其机制研究

目的 探究新藤黄酸（gambogenic acid,GNA）协同仑伐替尼对肝细胞癌的抑制、促进肝细胞癌的凋亡作用及其机制。方法 采用H22肝癌细胞建立H22移植瘤小鼠模型,将模型复制成功的小鼠随机分为模型组（生理盐水）,GNA组（20 mg/kg）,仑伐替尼组（10 mg/kg）,GNA（20 mg/kg）+仑伐替尼（10 mg/kg）组,每组10只,各组小鼠给予相应药物连续灌胃2周,每日1次;比较各组小鼠的肿瘤质量和体质量,观察GNA联合仑伐替尼对肿瘤生长的作用;苏木精-伊红染色观察GNA联合仑伐替尼对移植瘤模型小鼠各脏器的影响;TUNEL染色检测移植瘤模型小鼠肿瘤组织中细胞凋亡情况;Western blot检测移植瘤模型小鼠肿瘤组织中孕烷X受体（pregnane X receptor,PXR）、P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistant protein,BCRP）、细胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4,CYP3A4）、P53、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X,Bax）、cleaved-caspase-3蛋白的表达水平。结果 与模型组比较,GNA+仑伐替尼组肿瘤生长得到明显抑制（P＜0.05）,并且优于GNA组和仑伐替尼组（P＜0.05）;给药后小鼠的主要器官（心、肝、脾、肺、肾）均未出现明显病变;与模型组比较,各给药组均发生明显的细胞凋亡,GNA+仑伐替尼组细胞凋亡较仑伐替尼组更加明显;GNA+仑伐替尼组肿瘤组织中PXR、P-gp、BCRP、CYP3A4、Bcl-2的蛋白表达水平显著降低（P＜0.05）,P53、Bax、cleaved-caspase-3蛋白表达水平显著上升（P＜0.05）。结论 GNA与仑伐替尼联用可以发挥协同作用,GNA增强仑伐替尼对肝细胞癌的敏感性,其分子机制可能与下调核受体PXR的表达水平,从而影响代谢酶CYP3A4,转运体P-gp,BCRP和凋亡蛋白P53、Bax、Bcl-2、cleaved-caspase-3的表达有关。