基于网络药理学及分子对接探究银翘散“异病同治”小儿急性上呼吸道感染及小儿病毒性心肌炎作用机制

目的 采用网络药理学与分子对接方法探究银翘散“异病同治”小儿急性上呼吸道感染（acute upper respiratory infection in children，AURIC）及小儿病毒性心肌炎（viral myocarditis in children，VMC）的共同分子机制。方法 利用TCMSP数据库及CNKI数据库筛选银翘散的活性成分及靶点；通过GeneCards数据库和OMIM数据库分别筛选AURIC和VMC的相关靶点，获取银翘散与AURIC、VMC三者的交集靶点；利用Cytoscape 3.9.1软件构建“银翘散—成分—靶点”网络，分析重点活性成分；使用STRING数据库通过构建交集靶点的PPI网络以分析核心靶点；使用DAVID数据库对交集靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析；利用Autodock Tools软件对核心靶点及主要成分进行分子对接。结果 筛选出银翘散129个活性成分，264个作用靶点；银翘散与AURIC、VMC共119个交集靶点；银翘散—成分—靶点网络的构建得出槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素、豆甾醇为排名前5的主要成分；PPI网络构建后得出STAT3、RELA、TNF、MAPK3、AKT1为排名前5的核心靶点；GO功能富集分析获得生物过程533条、细胞组成57条、分子功能94条，其中涉及基因表达的调控、凋亡过程的调控、激素的调控、代谢产物的调控、变老、对外来刺激的反应等生物过程，KEGG通路富集分析获得144条通路。分子对接结果显示，核心靶点与重点活性成分均具有良好的结合活性。结论 银翘散主要通过STAT3、RELA、TNF、MAPK3、AKT1等靶点，槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚皮素、豆甾醇等主要活性成分和癌症信号通路、PI3K/Akt信号通路、TNF信号通路、AGE/RAGE信号、IL-17信号通路及Toll样受体信号通路等途径对AURIC、VMC发挥“异病同治”作用。     

基于网络药理学和分子对接验证技术探讨贯叶金丝桃抗阿尔茨海默病的作用机制

目的 利用网络药理学及分子对接技术研究贯叶金丝桃治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）的潜在作用机制。方法 在TCMSP及TCM Database@Taiwan数据库查找贯叶金丝桃的化学成分并进行活性成分筛选;利用化源网、PubChem、SwissTargetPrediction及ChEMBL数据库获取活性成分的作用靶点,检索GeneCards、OMIM、DrugBank和DisGeNET数据库,结合文献检索获取AD的疾病靶点。取两者交集靶点,利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络。采用Metascape平台对靶点进行GO富集分析和KEGG富集分析,通过Cytoscape 3.10.0软件构建“化合物-靶点-通路”网络并进行拓扑学分析,并采用AutoDock Vina 1.1.2进行分子对接验证。结果 贯叶金丝桃防治痴呆的关键化合物是贯叶金丝桃素金、丝桃素及金丝桃苷等,其对应的关键靶点为APP、PIK3R1、PIK3CA、AKT1、EGFR、GSK3B等,分子对接验证结果显示其主要活性成分与核心靶点均具备潜在活性。所涉及的主要分子过程及通路为激酶活性的正调控、神经活性配体-受体相互作用及激酶活性调节等,关键通路为AD通路和PI3K-Akt信号通路。结论 贯叶金丝桃治疗AD的机制可能与减少β-淀粉样蛋白的产生及tau蛋白形成,调节神经炎症相关。     

基于网络药理学研究止嗽散治疗咳嗽变异性哮喘的分子机制

目的 通过整合药物代谢动力学数据进行多重药物靶点预测,探究止嗽散治疗咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)的作用机制.方法 先利用大规模数据挖掘、文献检索搜集止嗽散方中所有中药的化学成分,再利用药物代谢动力学数据筛选其活性成分并用Swiss Target Prediction、SysDT和TargetNet方法进行靶点预测,并借助GeneCards和OMIM数据库获得CVA的致病基因,并与药物靶点取交集以构建蛋白相互作用网络,对获得的核心靶点进行生物学功能富集分析,最后选取若干核心靶点及其关键的成分进行分子对接验证.结果 共筛出止嗽散治疗CVA的活性成分97个(包括白前苷元C、7,4'-二羟基黄酮、甘草酸、新对叶百部碱和β-谷甾醇)及靶点144个.通过分析蛋白相互作用网络得到MAPK3、TNF、CASP3、EGFR、PTGS2和MMP-9等10个核心靶点.KEGG富集分析得到30条与CVA相关的通路.分子对接验证核心靶点中EGFR、PTGS2和MMP-9与其关键化合物有较好结合力.结论 止嗽散治疗CVA涉及多条信号通路,其分子机制可能是通过止嗽散中主要活性成分对PI3K-Akt、NF-κB和HIF-1等通路的调控,最终达到治疗CVA的效果.     

基于网络药理学研究“杜仲-续断”药对治疗膝关节炎的作用机制

目的 基于网络药理学方法探讨杜仲-续断药对治疗膝关节炎的药效物质基础与潜在的分子作用机制。方法 通过TCMSP数据库挖掘杜仲、续断的主要化学成分,结合SwissTargetPrediction平台筛选出药物活性成分并通过Uniprot数据库进行靶点预测;通过GeneCards、OMIM、DrugBank、TTD数据库检索膝关节炎主要作用靶点,利用String平台进行蛋白质交互作用（protein-protein interaction,PPI）分析,制作PPI网络图;再根据David数据库进行基因本体论（gene ontology,GO）分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG）通路富集分析,并通过Cytoscape3.8.0软件构建“靶点-通路”网络图。结果 杜仲-续断配对调治膝关节炎的核心活性成分为β-谷甾醇、槲皮素等,重要靶点有丝裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase,MAPK）抗体、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）等。杜仲-续断配对治疗膝关节炎的生物学通路主要作用于TNF信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）信号通路、MAPK信号通路等。结论 杜仲-续断配对治疗膝关节炎具有多成分、多靶点、多通路的作用特点。     

基于网络药理学和分子对接技术探究小柴胡汤治疗三阴性乳腺癌的作用机制

目的 通过生物信息学分析和整合药物代谢动力学数据进行多重药物靶点预测，探究小柴胡汤治疗三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的作用机制。方法 基于药理学数据库获取小柴胡汤的活性成分与对应靶点；采用加权基因共表达网络分析方法识别乳腺癌高通量测序数据中肿瘤发生发展的关键基因；采用GO功能与KEGG通路富集分析进行生物功能与通路注释；通过Cytoscape软件进行核心基因鉴定；利用分子对接方法模拟关键生物标志物与小柴胡汤核心活性成分的对接模式。结果 在对小柴胡汤进行数据挖掘后获得242个有效成分和265个对应靶点，通过加权分析方法得到乳腺癌密切相关的563个疾病关键靶点，小柴胡汤与TNBC共有13个交集靶点。小柴胡汤成分靶点网络构建得到槲皮素、山柰酚、异鼠李亭素、木犀草素、豆甾醇、β-豆甾醇、牵牛花色素等主要成分。PPI网络构建后通过筛选得到3个核心靶点（CCNA2、CCNB1、CHEK1）与2个关键化学成分（槲皮素、山柰酚）。GO富集获得15个生物过程、45个细胞组分、16个分子功能，其中主要与细胞器裂变和细胞核分裂等细胞增殖过程，浓缩染色体和中心区核染色体，单链DNA结合ATP依赖活性等相关。KEGG通路富集得到了37条通路，主要富集在精氨酸等代谢通路上。分子对接模拟显示核心蛋白靶点与重要活性成分具有良好的结合活性。结论 小柴胡汤主要通过CCNA2、CCNB1、CHEK1等靶点，槲皮素、山柰酚等主要活性成分及细胞调亡、成纤维细胞形成和肿瘤细胞增殖及炎症进程达到干预TNBC的作用。     

丹参治疗股骨头坏死的分子机制研究

目的 从分子机制角度入手,利用网络药理学方法探讨丹参治疗股骨头坏死的机制。方法 筛选、预测丹参潜在的活性成分与靶点,工具为中药系统药理学数据库和分析平台。利用DrugBank、PharmGKB、HPO、GAD、OMIM、DisGeNET、TTD等数据库检索股骨头坏死相关作用靶点;结合生物信息学手段,明确丹参防治股骨头坏死的特异性靶点;采用ClueGo进行信号通路富集分析,以进一步分析其可能的分子机制。结果 从中药系统药理学数据库和分析平台中检测出的与丹参相关的202个成分中,按照药物口服生物利用度和类药性参数得到65个入血活性成分,利用相关靶点预测技术预测可能的靶点103个;运用上述数据库检测,发现74个已知靶点与股骨头坏死相关。利用Cytoscape软件构建活性成分及疾病的蛋白质-蛋白质相互作用关系网络图,合并网络图并行拓扑分析筛选出关键基因130个;采用ClueGO信号通路富集分析显示,丹参作用于股骨头坏死的关键节点主要涉及75条信号通路,例如促进成骨细胞的骨形成与抑制破骨细胞的骨吸收信号通路。结论 丹参治疗股骨头坏死具有多成分、多靶点的特点;其主要通路不仅是影响成骨细胞与破骨细胞的细胞生理过程,而且通过调节免疫和炎性反应等干扰和影响骨微环境,以控制疾病发展,与目前治疗股骨头坏死的作用机制相符合。     

基于网络药理学的鸦胆子活性成分抗肿瘤分子机制

目的 利用网络药理学方法探索鸦胆子抗肿瘤有效成分、潜在靶点及通路，探讨其“多成分-多靶点-多通路”的抗肿瘤作用机制。方法 ①从中药系统药理学数据库和分析平台中筛选出鸦胆子潜在的15个活性成分，根据DrugBank获取这15个活性成分的158个潜在靶分子。②利用String数据库构建这些靶分子的蛋白质-蛋白质相互作用网络，其中节点度值最高的基因JUN定义为核心基因，利用癌症和肿瘤基因图谱分析其在多个肿瘤中的作用。③利用R语言Cluster profiler包将这些靶分子进行基因功能分析和基因功能富集分析。结果 获取了鸦胆子潜在的15个活性成分，158个潜在靶分子及活性成分-靶蛋白网络，并发现了其在多种肿瘤、多种成分、多种通路有着不同的比重和作用。结论 网络药理学方法可为解析鸦胆子多成分、多靶点、多通路、多肿瘤的关系网络，阐述其抗肿瘤的分子机制提供思路和方法，为其临床应用提供相应的理论依据。     

基于网络药理和细胞实验探索芪玉三龙方治疗非小细胞肺癌的机制

目的 采用网络药理学和细胞实验探究芪玉三龙方治疗非小细胞肺癌的潜在作用机制。方法 利用中药系统药理学数据库与分析平台和中医药整合数据库检索芪玉三龙方成分筛选靶点，通过美国肿瘤基因组图谱数据库获得肺癌靶点基因。构建蛋白相互作用网络，并采用基因本体数据库和京都基因和基因组百科全书数据库进行富集分析。对核心靶蛋白与化合物进行分子对接分析，并以A549细胞进行实验验证。结果 芪玉三龙方对于非小细胞肺癌的潜在有效靶点162个，蛋白相互作用网络分析得到核心靶点基因20个，主要的生物学过程为对缺氧的反应、MAPK级联、炎症反应，主要的功能通路为钙信号通路、TNF信号通路、IL-17信号通路、细胞周期。分子对接结果表明，MMP9-槲皮素、PPARG-异鼠李素、PTGS2-刺芒柄花素、JUN-刺芒柄花素之间存在有效的结合亲和力。在A549细胞实验中，PCR和Western blot分析结果表明，芪玉三龙方含药血清能够促进PPAR-γ mRNA和蛋白表达（P＜0.05），抑制c-JUN、COX-2、MMP-9 mRNA和蛋白表达（P＜0.05）。结论 芪玉三龙方通过影响A549肺癌细胞的凋亡、侵袭和肿瘤血管生成及炎症进程达到干预肺癌的作用。     

基于网络药理学研究丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病的分子机制

目的 采用网络药理学方法研究丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病的潜在分子机制。方法 借助中药系统药理学平台和Swiss Target Prediction数据库检索丹蛭降糖胶囊的化学成分、对应作用靶标及靶标基因。通过GeneCards获取糖尿病相关靶点，将复方活性成分靶点和糖尿病靶点构建韦恩图，以寻找交集靶点，获得丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病的预测靶标。利用Cytoscape 3.7.2软件构建药材-化合物-靶点（基因）网络，筛选关键化合物。利用STRING网站建立交集靶点蛋白相互作用网络，选出关键靶点基因。借助R软件对共同靶点进行GO分析和KEGG通路富集分析。结果 丹蛭降糖胶囊作用于糖尿病的活性成分有25个，相关靶基因76个。GO和KEGG分析结果显示，丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病的机制共涉及1 702条生物学过程和149条信号通路。结论 丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病的关键成分槲皮素、木犀草素、山奈酚等可能通过对AGE-RAGE、IL-17、TNF、HIF-1等信号通路的调控，最终达到治疗糖尿病的效果。其作用机制可能与抗炎，降低氧化应激水平，参与细胞的凋亡与损伤有关。     

犯罪要素体系化比较

犯罪要素应遵循裁判过程予以序化,形成由客观到主观的阶层递进模式,中国刑法犯罪构成体系可在借鉴大陆法系递进式犯罪论基础上,对通说＂四要件＂犯罪构成体系予以分解重构,使传统平行结构体系融入递进因素,以犯罪构成体系的变革推动刑法理论发展与司法改革实践。     

当代大学生生命意识缺失现象的思考

面对大学生生命意识缺失现象的日益突显,本文认为,生命意识缺失是一种特殊的心理危机,也是一种异常的心理现象。生命意识缺失现象是多种因素交互作用而导致的结果。文章着重从心理健康教育和危机干预的角度来寻找对策,以促进大学生生命意识健康发展,减少生命意识缺失现象的发生。     

教育权可诉性的理论透视

我国几起学生状告学校的行政诉讼案一度成为传媒的热点 ,也向法学界提出了新的问题 :学生不服学校处分能否提起行政诉讼 ?校方处分学生的行政行为能否成为诉讼标的 ?本文作者就此问题提出了自己见解。     

韩国刑事“量刑基准制度”推进动向及“量刑调查”主导权之争考察

“量刑基准制度”是指法官在对刑事被告人定罪量刑时可供参照的具体客观的基准。作为韩国法务部“变化战略计划”重要课题内容,韩国近年来开始着手推进刑事“量刑基准”改革方案。本文将通过对韩国“量刑基准制度”引进背景、量刑委员会及“量刑基准”促进动向及方案内容、韩国法院及法务部量刑调查主导权之争及韩国“量刑基准”制定的基本经验等进行考察,以期对我国刑事量刑制度研究提供可资借鉴的依据。     

论渎职犯罪中的共犯关系——有身份者与无身份者的罪名确定

无身份者可以构成渎职犯罪的狭义共犯;无身份者不能构成渎职犯罪的共同正犯。身份犯与非身份犯罪名确定出现规则缺失的根本原因,在于没有详细区分渎职犯罪与贪污贿赂型职务犯罪的条文结构差异。渎职犯罪共生模式包括静止型与动态型。应当将徇私舞弊、滥用职权类渎职罪的专属性特点归纳为渎职犯罪共生模式,结合犯罪构成原理、共犯原理、竞合犯原理,区分不同情况细化讨论,从本质上解决渎职犯罪中有身份者与无身份者共同犯罪罪名的确定问题。     

关于《婚姻法》离婚条件的思考

我国2001年修改了婚姻法,其中关于"离婚条件"的内容曾在全国引起争议.本文对其中的一些条款及其立法思想提出质疑.从理论、历史的角度分析了这一问题,并对婚姻立法提出了自己的看法.     

盗窃正版软件标签行为性质界定——以上海首例盗窃COA标签案为视角

COA标签为正版操作系统的合法凭证。盗窃COA标签的行为不涉及侵犯著作权的问题,不构成侵犯著作权罪。盗窃COA标签的犯意不在于故意毁坏财物,不构成故意毁坏财物罪。COA标签载有一定的经济价值,其属性决定其可以成为盗窃罪的犯罪对象,因此,盗窃正版软件标签的行为应以盗窃罪论处。     

对采矿权客体的系列甄别

通常认为采矿权的客体是:不特定的、包括地下部分在内的组合体、抽象的矿产资源、地壳中的不动产等.由此而将采矿权归属矿业权、特许物权、准物权等形成虚无的物权体系.通过逐一甄别认为,采矿权的客体是单一而特定的矿产,采矿权人对矿产支配的权利状态具有自物权属性.     

萨特的自由伦理观：从选择到责任

让—保尔·萨特是战后法国存在主义的主要代表，他把人的问题作为哲学研究的对象，把人的自由作为哲学研究的核心内容。萨特的自由概念既是本体论范畴，又是伦理学范畴。从伦理学角度研究人的自由，可以认为是解读萨特哲学自由观思想的通幽之处。     

论实行行为终了的判断与中止行为类型的划分

实行行为终了与否的判断标准问题,不仅直接关系到中止行为类型的划分,而且还间接影响到不同类型中止犯的认定标准。在德国,关于实行行为终了与否的判断标准,存在行为计划说、个别行为说以及全部行为说等学说。在日本,则存在主观说、修正的主观说、客观说、遮断说以及折衷说等不同见解。其中,全部行为说和折衷说较为可取。在我国,对行为是否实行终了的判断也应采折衷说,即应与是否需要采取积极措施防止犯罪结果发生以及行为人的主观认识内容联系起来作出判断。